Наталья Пикула родилась 5 января 1974 года. Актерское образование она получила в московском Институте современного искусства (мастерская актера Ивана Тарханова). Ещё во время учебы дебютировала в кино — снялась в небольшой роли медсестры в сериале «Горячев и другие», который выходил в 1993-94 годах.
Среди её работ 1990-х — «Вор» Павла Чухрая и «День полнолуния» Карена Шахназарова. Начиная с нулевых она много снималась в различных многосерийных телефильмах — Пикулу можно увидеть в сериалах «Кулагин и партнёры», «Кремлёвские курсанты», «Москва. Три вокзала», где специально под неё написали повторяющуюся роль бомжихи Белки, «Срочно в номер», «След», «Восьмидесятые», «Как я стал русским», «Таинственная страсть», «Склифосовский», «Челночницы». В последний раз она появилась на экране в 2021 году.
Чаще всего Пикула исполняла характерные роли, например, продавщиц. В сериале «Папины дочки» она сыграла старшую по подъезду по имени Наталья.
